Tasuku Honjo教授、Allison教授获奖

    2018年可谓是免疫药PD-1（程序性死亡受体1）抑制剂“风光无限”的一年。这一年里，诺贝尔奖被授予了PD-1的发现者——日本京都大学的Tasuku Honjo教授，中国首款PD-1抗癌药也成功上市。相比之下，同是肿瘤免疫治疗药物，CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4）单抗却没有得到人们同等的关注。

    要知道，CTLA-4单抗才是世界上第一种获批上市的免疫检查点抑制剂，其发现者——美国得克萨斯州立大学的Allison教授，也同样获得了2018年诺奖。不过，该药在上市以后却命运曲折，被许多人认为“毒性太强，疗效有限”。CTLA-4单抗疗效到底如何？副作用究竟有多大？在新药频出的今天，这款“老药”还能否老树开花，治疗哪些肿瘤疾病？中山大学附属肿瘤医院张晓实教授谈了CTLA-4单抗的研发历史，适用范围。

    免疫系统有了“暂停键“，一个诺奖级的发现

    CTLA-4是一种蛋白质受体，医学界对于它的研究最初可以追溯到上世纪80年代。当时的人们并未意识到，它的横空出世，将在后来的癌症治疗中扮演多么重要的作用，而是更关心它与免疫疾病的关系。直至1996年，Allison教授率先意识到，这种受体是肿瘤免疫过程的关键所在。他的研究团队发现，CTLA-4就好像是免疫系统的“暂停键”。CTLA-4的存在可能会阻止免疫细胞清除肿瘤组织，导致人体免疫系统无法发挥应有的作用。

    但是反过来说，只要我们能抑制CTLA-4的功能，那不就可以恢复免疫细胞的杀伤能力，让免疫系统“主动杀敌”了？在动物实验中，这种想法确实获得了成效：患癌小鼠的CTLA-4被抗体药物抑制后，肿瘤组织会迅速缩小。不仅如此，接受了治疗的小鼠竟然对肿瘤产生了免疫力，重新接种的癌细胞无法再次生长。以此为基础，科研人员研发出了适用于人体的CTLA-4单抗。其代表性药物“ipilimumab”于2011年在美国获准上市，开创了一种针对免疫检查点分子的新型免疫疗法。

    临床用途有限，只适合与PD-1做搭档

    尽管，CTLA-4单抗最初的发现令人兴奋，但如今作为肿瘤免疫治疗的“元老”，却只能担当PD-1/ PD-L1抑制剂这些“后起之秀”的配角。为什么竟会沦落至这般田地？原来，CTLA-4单抗毒副作用较强。在临床试验中发现，这类药可能引发免疫介导的结肠炎、肝炎和皮炎等。在极少数情况下，它还可能造成致死性的心肌炎和间质性肺病等严重不良反应。此外，其单独用药的收效有限，获批的几乎都是与纳武利尤单抗（PD-1单抗）组合的联合方案（简称I-O联合方案）。

    目前，只有晚期黑色素瘤、肾透明细胞癌和特定类型的结直肠癌（MSI-H/dMMR）患者能够使用这一方案。虽然CTLA-4单抗单独使用的效果还不够令人满意，但在联合治疗方案中，它却能使PD-1单抗威力倍增，抑癌效果被明显放大。除此之外，当前还有超过300项联合治疗临床试验使用到了CTLA-4单抗，如高肿瘤突变负荷（TMB）的非小细胞肺癌和软组织瘤等。

    2019年ASCO年会上，有学者也报道了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗对肝细胞癌有效。就临床表现而言，I-O联合方案优势颇多，它能够提高有效率，延长患者的无病情进展生存时间和总生存时间。不仅如此，患者群体的病情完全缓解率比较可观，而且伴随治疗时间的延长，完全缓解率会不断升高。例如在一项晚期皮肤黑色素瘤研究中，接受I-O方案的患者在治疗12周时的完全缓解率为15%，3年后则升至27%。[1]

    我们知道，在肿瘤免疫治疗中，完全缓解率具有特别的临床意义，它预示患者能够长期生存，甚至可能被“治愈”。然而在联合方案中，CTLA-4单抗的最佳剂量尚不明确。剂量越高，完全缓解率也越高，但是毒性也更强烈。甚至，在个别临床试验中，3 mg/kg的用量就曾导致38%的患者因不良反应而中断治疗。[2]因此，在联合治疗方案前，最好先评估患者是否适合该类治疗，就目前的经验看，疗效好的患者通常具有以下特征病灶小且分布于肺、淋巴结、皮肤和皮下组织和脑微小转移灶，可能通过局部治疗手段完全治愈。

    肿瘤细胞高表达PD-L1分子或TMB＞20 mut/Mb。患者体力状态良好，治疗态度积极。这样看来，CTLA-4 单抗目前主要与PD-1单抗纳武利尤单抗联合使用（I-O联合方案），虽然这样做毒副作用大，但有机会让部分患者达到完全缓解的状态，甚至彻底治愈。因此，对于评估显示对该类治疗敏感的人群而言，可以使用I-O联合方案。但需要注意的是，治疗过程中须警惕毒副作用，一旦发生任何不适需要积极和医生沟通，以保障治疗的安全性。

    助攻放疗 or 双抗合璧?老药新用未来可期！

    除了与PD-1抑制剂做搭档之外，CTLA-4单抗未来还可以与放射疗法联合应用，帮助后者触发免疫应答。个中原理不难理解，放疗会导致肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，而在CTLA-4单抗介入后，能产生“远隔效应”。这样的话，不仅是放射线照射的肿瘤能被抑制，没被照射到的其他肿瘤灶也能获得免疫排斥，从而起到“举一反三”的效果。

    在已有的一项研究中，39例非小细胞肺癌患者联合使用放疗和CTLA-4单抗后，治疗有效率升至18%，其中2人达完全缓解，5人实现了部分缓解。[3]就在CTLA-4单抗准备扩展应用范围时，这种药物的理论基础却遭到了挑战。

    美国马里兰大学的研究人员质疑CTLA-4免疫检查点阻断假说有误。他们认为CTLA-4单抗之所以能有药效，并不是靠阻隔CTLA-4/B7的信号。也就是说，以后药物研发的重点不该放在阻隔信号这一方向上，而是应该强化肿瘤微环境，去除调节性T细胞。但是否能依据这一推论优化抗癌治疗，学界目前还没有定论。[4]

    在基础理论不断更新的同时，更多针对CTLA-4的免疫治疗药物正在被研发出来。当前，有一种同时抑制PD-L1和CTLA-4的双抗新药进入了Ⅰ期临床研究。（来源：腾讯医典，文/李婧婧，博士，中山大学肿瘤防治中心医师）

参考文献

    1. Georgina V Long, et al. Standard-dose pembrolizumab in combination with reduced-dose ipilimumab for patients with advanced melanoma (KEYNOTE-029): an open-label, phase 1b trial. Lancet Published:July 17, 2017.

    2. Frank Stephen Hodi, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Published:October 22, 2018.

    3. Anna Wilkins, et al. Radiotherapy enhances responses of lung cancer to CTLA-4 blockade. Journal for ImmunoTherapy of Cancer20197:64.

    4. Fei Tang, et al. Anti-CTLA-4 antibodies in cancer immunotherapy: selective depletion of intratumoral regulatory T cells or checkpoint blockade? Cell & Bioscience20188:30